本文作者：緹娜
一家醫(yī)院的 10 個(gè)新生兒，突然同時(shí)手腳發(fā)黑，到底是什么回事？
2021 年，日本群馬大學(xué)附屬醫(yī)院就發(fā)生了一起這樣的事故：新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）陸續(xù)有 6 名新生兒出現(xiàn)了紫紺（皮膚和黏膜顏色轉(zhuǎn)為藍(lán)紫色）癥狀，同一天，產(chǎn)科病房也有 4 名新生兒出現(xiàn)了紫紺。
醫(yī)護(hù)人員迅速展開(kāi)調(diào)查，結(jié)果證實(shí) 10 名新生兒集體患上了高鐵血紅蛋白血癥，罪魁禍?zhǔn)拙谷皇菦_泡奶粉的水。這一集體發(fā)病病例的調(diào)查報(bào)告發(fā)表于 NEJM。[1]
一夜之間，10 個(gè)新生兒出現(xiàn)紫紺
2021 年 10 月 19 日，醫(yī)護(hù)人員在進(jìn)行查房時(shí)，突然發(fā)現(xiàn) NICU 有 6 個(gè)患兒出現(xiàn)了紫紺，同時(shí)產(chǎn)科病房 4 名新生兒也是如此。患兒均未出現(xiàn)呼吸過(guò)度或心動(dòng)過(guò)速，吸氧也未改善其氧飽和度。
盡管紫紺是新生兒多種疾病的常見(jiàn)癥狀，但由于這些患兒并沒(méi)有誘發(fā)紫紺的疾病，醫(yī)護(hù)人員迅速開(kāi)展了調(diào)查。
綜合病史等因素，醫(yī)生判斷這些嬰兒有罹患高鐵血紅蛋白血癥的可能，隨即一一測(cè)定了患兒們的血液高鐵血紅蛋白比值，結(jié)果證實(shí) 10 名患兒均患有高鐵血紅蛋白血癥。其中病情最嚴(yán)重的患兒高鐵血紅蛋白比已達(dá) 43%，隨時(shí)有進(jìn)展至重癥的可能。
圖源：視覺(jué)中國(guó)，非本案例中嬰兒
醫(yī)護(hù)人員一方面給高鐵血紅蛋白水平持續(xù)升高的 3 名患兒予以亞甲藍(lán)治療，另一方面著手調(diào)查高鐵血紅蛋白血癥的病因。經(jīng)過(guò)仔細(xì)回顧患兒的病史和生活史，醫(yī)生懷疑是空氣和飲用水可能出現(xiàn)問(wèn)題，但由于 NICU 和產(chǎn)科病房不在同一座建筑內(nèi)，醫(yī)生排除了空氣的可能性，疑點(diǎn)就集中在飲用水上。
10 名患兒均在發(fā)病前飲用過(guò)采用醫(yī)院飲用水配置的配方奶粉。此前，日本也發(fā)生過(guò)類(lèi)似事故：1996 年北關(guān)東地區(qū)也報(bào)告了一例嚴(yán)重的新生兒紫紺病例，原因是家中用于配制嬰兒配方奶瓶的井水中含有 36.2 mgN/L (以氮濃度計(jì)) 的亞硝酸鹽。有文獻(xiàn)顯示，飲用水中的硝酸鹽通常被認(rèn)為是新生兒高鐵血紅蛋白血癥的唯一來(lái)源。
因此，醫(yī)院也將內(nèi)部飲用水進(jìn)行了硝酸鹽和亞硝酸鹽檢測(cè)，結(jié)果顯示飲用水中兩種物質(zhì)的含量均嚴(yán)重超標(biāo)，其中亞硝酸鹽含量高達(dá) 490 mgN/L，是飲用水安全標(biāo)準(zhǔn)限值的 10000 倍以上。[3]
那么，醫(yī)院飲用水里為什么會(huì)出現(xiàn)亞硝酸鹽？
醫(yī)院將信息報(bào)告給了前橋市保健所，共同對(duì)醫(yī)院內(nèi)七個(gè)水龍頭和水泵進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)污染飲用水的硝酸鹽和亞硝酸鹽均來(lái)自于醫(yī)院的空調(diào)系統(tǒng)。該院使用的是附近的井水，經(jīng)過(guò)過(guò)濾后使用。醫(yī)院用水管道旁邊是空調(diào)系統(tǒng)的循環(huán)水，其中添加了大量的硝酸鹽和亞硝酸鹽作為防腐蝕劑。
在新生兒出現(xiàn)紫紺的前一天，隔離醫(yī)院用水管道和空調(diào)循環(huán)水系統(tǒng)的閥門(mén)意外受損，空調(diào)循環(huán)水流入用水管道，導(dǎo)致新生兒服用含有污染物的水，患上高鐵血紅蛋白血癥，繼而出現(xiàn)紫紺。
群馬大學(xué)附屬醫(yī)院供水系統(tǒng) 圖源：網(wǎng)絡(luò)截圖
在切斷供水系統(tǒng)并清洗空調(diào)管道系統(tǒng)和供水及熱水管道系統(tǒng)后，供水和熱水中不再檢測(cè)到亞硝酸鹽，9 小時(shí)后所有 10 名患者的高鐵血紅蛋白水平均恢復(fù)正常。
新生兒更易患病
高鐵血紅蛋白是血紅蛋白的一種變異類(lèi)型。由于其血紅素鐵以高鐵（Fe3+）態(tài)（而非普通血紅蛋白中的正鐵（Fe2+）態(tài)）存在，因此得名。高鐵血紅蛋白中的高鐵血紅素不能與氧氣結(jié)合，并且會(huì)影響其所在的血紅蛋白四聚體中其余正常亞鐵血紅素對(duì)氧氣的親和力增加[10]，使血紅蛋白氧解離曲線左移，進(jìn)一步減少組織中氧氣的輸送。
由于這兩點(diǎn)的影響，高鐵血紅蛋白可以導(dǎo)致等量血紅蛋白輸送氧氣的數(shù)量減少，從而引起功能性貧血；也可能引起有氧細(xì)胞代謝減少，從而導(dǎo)致代謝性酸中毒、發(fā)紺和死亡等異質(zhì)性疾病[11]。
在正常人體內(nèi)，高鐵血紅蛋白的含量通常為 1～2%，而先天性疾病或藥物/毒物等可以誘發(fā)人體高鐵血紅蛋白含量急劇增加。亞硝酸鹽本身即可引起高鐵血紅蛋白血癥，而硝酸鹽則可在胃腸道中被細(xì)菌轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，也會(huì)引起該疾病。
那么，患兒在出現(xiàn)紫紺時(shí)，該如何迅速錨定高鐵血紅蛋白血癥？
一般來(lái)說(shuō)，臨床情況和病史也有助于判斷高鐵血紅蛋白血癥的驗(yàn)前概率，其中包括：既往有氧化藥物或有毒化學(xué)物質(zhì)暴露后發(fā)紺的病史；室內(nèi)空氣中的經(jīng)皮氧飽和度 (SpO2 )較低，在 100% 氧氣中徘徊在 85% 左右；深色或巧克力色的動(dòng)脈血[14]，等等。
高鐵血紅蛋白血癥患者的「巧克力色」動(dòng)脈血
圖源：參考資料 14
至于為什么成人沒(méi)事，可能有以下幾個(gè)原因：
1、新生兒的血容量低，但其血液中血紅蛋白含量高于成年人，所以新生兒僅需更低的高鐵血紅蛋白比例即可出現(xiàn)癥狀；
2、新生兒胃內(nèi) pH 值較高，這一點(diǎn)有利于將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽的細(xì)菌定植于胃部[6]；
3、新生兒的細(xì)胞色素 b5 還原酶活性是成年人的 50～60%[7]（該酶的生理作用是促進(jìn)高鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)化為血紅蛋白[8]），因此接觸相同劑量硝酸鹽和亞硝酸鹽的情況下，新生兒更容易患??；
4、0～6 個(gè)月的兒童肝臟發(fā)育不成熟，導(dǎo)致細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)的蛋白合成和物質(zhì)代謝作用不完全[9]。
致謝：本文經(jīng) 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 主治醫(yī)師 石禮鋒 專(zhuān)業(yè)審核
【注】
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 主治醫(yī)師 石禮鋒 審核意見(jiàn)：
臨床上由于高鐵血紅蛋白血癥導(dǎo)致新生兒功能性低氧血癥是一種罕見(jiàn)的疾病。新生兒因胎兒血紅蛋白（HbF）的含量高，其 γ- 珠蛋白鏈的血紅素部分對(duì)氧化的敏感性增加，所以新生兒對(duì)高鐵血紅蛋白血癥的易感性增加。
氧分子通過(guò)電子轉(zhuǎn)移與血紅蛋白結(jié)合，在靠近血紅蛋白的位置產(chǎn)生超氧離子，使得脫氧或含氧血紅蛋白中血紅素基團(tuán)的 Fe2+ 氧化為 Fe3+，從而形成高鐵血紅蛋白，阻礙氧氣釋放。亞硝酸鹽中毒時(shí)血紅蛋白從亞鐵狀態(tài)加速氧化為氧化鐵狀態(tài)。新生兒的細(xì)胞色素 b5 還原酶活性是成年人的 50～60%（該酶的生理作用是促進(jìn)高鐵血紅蛋白轉(zhuǎn)化為血紅蛋白），因此接觸相同劑量硝酸鹽和亞硝酸鹽的情況下，新生兒更容易患病。
新生兒高鐵血紅蛋白血癥臨床表現(xiàn)輕重不一，其中青紫是最早出現(xiàn)且嚴(yán)重的臨床癥狀，目前血?dú)夥治鲋懈哞F血紅蛋白以百分比表示，但青紫由高鐵血紅蛋白的總量決定，通常認(rèn)為超過(guò) 15g/L 的高鐵血紅蛋白可能引起青紫。（所有新生兒住院都要完善血?dú)夥治鰴z查。可以看血?dú)夥治?，里面有高鐵血紅蛋白這一項(xiàng)。）
目前關(guān)于新生兒獲得性高鐵血紅蛋白血癥的研究較少，該研究報(bào)告日本群馬大學(xué)附屬醫(yī)院產(chǎn)房和新生兒 ICU 中的 10 例高鐵血紅蛋白血癥新生兒，該醫(yī)院的配方奶是用亞硝酸鹽污染的自來(lái)水配制。3 例需要亞甲藍(lán)治療，所有 10 例均康復(fù)。已發(fā)現(xiàn)閥門(mén)故障導(dǎo)致了醫(yī)院供暖系統(tǒng)中含防腐蝕劑的水進(jìn)入普通供水系統(tǒng)。
應(yīng)每年或每半年檢測(cè) 1 次為嬰兒和兒童準(zhǔn)備配方奶和食品的水源，以確保硝酸鹽水平 <10ppm（<10mg/L）和亞硝酸鹽水平 <1ppm（<1mg/L）。攝入硝酸鹽污染水的母親的母乳喂養(yǎng)嬰兒不會(huì)發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，因?yàn)橄跛猁}不會(huì)聚集于母乳中。
綜上所述，新生兒高鐵血紅蛋白血癥是一種罕見(jiàn)病，且癥狀性高鐵血紅蛋白血癥易被誤診、漏診，無(wú)癥狀性高鐵血紅蛋白血癥診斷更加困難。所以臨床工作中，新生兒青紫發(fā)作的時(shí)候，血?dú)夥治鲋懈哞F血紅蛋明顯升高，診斷高鐵血紅蛋白血癥時(shí)，要考慮一些獲得性因素可能，例如亞硝酸鹽中毒。
本文首發(fā)于 2024 年 3 月 13 日
策劃：yxtlavi | 監(jiān)制：gyouza, islay
題圖來(lái)源：視頻截圖（非案例中新生兒）
參考資料：
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[2]田中淳子?堀米仁志?今井博則?森山伸子?齋藤久子?田島靜子?中村了正?滝田齊 （1996） 井戸水が原因で高度のメトヘモグロビン血癥を呈した1新生児例．小児科臨床．49: 1661-1665．
[3]群馬大學(xué)プレスリリース．群大病院北病棟からの上水系統(tǒng)の給水再開(kāi)について（水質(zhì)異常の原因と改善措置）．2021年12月16日．
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